Найбільшої художньої сили геній письменника досягнув у романі „Американська трагедія” (1925), у якому Драйзер з великою силою показав згубний вплив на слабку від природи людину законів американського суспільства, американського способу життя.

Драйзер змальовує долю людини із соціальних низів, яка прагне будь-що піднятися вгору, здобути становище і гроші, що гарантуватимуть їй щастя і насолоди. Цим персонажем є молодий Клайд Гріфітс, який „як кожен пересічний американець з типово американським поглядом на життя вважав просту фізичну працю нижчою його гідності”. Позбавлений внутрішньої урівноваженості й активної сили, Клайд стає маріонеткою власних біологічних інстинктів. Не маючи високих етичних принципів, юнак бачить щастя в паразитичному існуванні та багатстві. Егоїзм поступово вбив у ньому все: чесність, моральність, щирість, людяність, здатність любити. Праця в готелі ще більше розбестила його.

Упавши в безодню розтління, Клайд, коли йому випав шанс до­сягти омріяного щастя шляхом одруження з багатою Сандрою, хо­лоднокровно обдумує план убивства своєї коханки Роберти, яка стоїть йому на заваді. Убивство він розглядає як засіб зробити бізнес, воно видається йому вкрай необхідним.

Якщо перші дві композиційні частини роману показують історію падіння Гріфітса та історію його злочину, то третя присвячена історії кари за злочин. Велике місце в романі посідає опис судового процесу над Клайдом, який доводить, що суд в Америці служить інтересам капіталу і політиці. Засуджений до страти Клайд потрапляє в „Дім смерті”, де багато подібних жертв потворної соціальної дійсності.

Роман „Американська трагедія” базується на філософській концепції
Г. Спенсера: життя зображається в ньому як одвічна боротьба за виживання, в якій перемагають сильні, а слабкі гинуть. Не тільки Клайд прагне досягти успіху в житті, це прагнення оволоділо й Робертою, яка стала його коханкою тому, що він – небіж власника фабрики. Душа Роберти теж зазнала морального розтління. У цьому письменник звинувачує суспільство, йому дуже жаль Клайда й Роберту. У глибокому співчутті до людини полягає гуманістичний зміст роману.

Трагедія драйзерівських героїв – не просто американська, це соціальна трагедія, бо вони – не просто люди, а й представники певного соціального прошарку. Їхня трагедія полягає серед іншого і в тому, що часи, коли можна було легко досягти успіху, минули. Тепер, щоб виборсатися нагору, вже недостатньо бути собою, тепер треба говорити неправду, прикидатися, фальшивити, кривити душею і навіть іти на злочин. То ж трагедія Клайда – це трагедія всього суспільства, соціальна трагедія. А сам Клайд детермінований цим суспільством, він повністю поділяє його мораль, погляди та упередження, стає водночас його витвором і жертвою.